主要研究重点
Surendran实验室通过确定肾脏发育和维持的不同细胞类型的分子基础来研究肾脏发育和疾病。Surendran实验室使用新型遗传小鼠模型,以及细胞和体外器官培养,以确定对肾脏发育和/或维持肾脏功能至关重要的基因。
Surendran实验室主要研究两个领域:
- 肾集管发育与维持的分子机制
- Alagille综合征患者相关肾脏疾病的细胞和遗传基础。
该实验室使用小鼠遗传工具对发育中的小鼠肾脏的特定细胞群进行异位表达、功能丧失和细胞谱系追踪研究,以了解确保正常肾脏发育和维护的分子调节因子。这些研究为囊性肾脏疾病的潜在遗传和细胞原因提供了见解,包括发生在Alagille综合征患者和集尿管疾病,如肾源性尿漏症。该实验室还确定了可能调节主细胞与插层细胞分化的转录因子和信号。
关于苏伦德兰实验室
实验室计划及新闻
成熟肾上皮细胞可塑性在肾生理病理中的作用
多细胞生物发育并维持多种细胞类型以保持健康。考虑到成熟细胞可以被指示成为多能干细胞,疾病可能是由于确保成熟细胞状态稳定的分子机制被破坏而引起的。在由不同细胞类型组成的肾脏中,必须有适当的机制来维持不同的上皮细胞类型,以防止它们在细胞类型之间切换。细胞类型转换被假设发生在双相情感障碍锂治疗患者的成人肾收集管中,并可能导致获得性肾源性尿裂糖尿病(NDI),其涉及尿集中缺陷,长期来看会增加发展为肾衰竭的可能性。
我们已经确定锂治疗成年小鼠或抑制成年小鼠肾上皮细胞类型的Notch信号通路导致直接转换水通道蛋白4表达主要细胞类型进入Foxi1表达夹层的细胞.Notch抑制依赖的细胞类型转换不涉及DNA合成,似乎符合细胞类型转分化的严格定义(PMC6317606)。
我们目前正在检查:
(1) Notch信号通路通过Hes1阻止主细胞向插层细胞转分化的分子机制
(2)锂与Notch信号的关系
(3) Notch信号在细胞主要功能中的作用
(4)其他饮食条件,如低钾饮食或降压药是否主要触发插层细胞转分化以维持/恢复水和电解质稳态
肾集管分化的分子调节因子
肾集管由输尿管芽(UB)的反复分支形成管状网络。在分枝过程中,UB的上皮细胞分化为主要细胞类型和插层细胞类型。我们感兴趣的是了解调控收集管细胞类型选择和分化的分子机制。已知Foxi1是插层细胞类型分化所需的关键转录因子。有趣的是,我们已经确定Notch信号通过Hes1抑制Foxi1足以允许主细胞命运选择(10.1016 / j.ydbio.2020.08.005).通过检测发育中的集管中Notch信号正常和升高肾脏的转录谱,我们已经确定了主要细胞分化和插层细胞分化的候选调节因子。其中约有16个下调因子,包括Foxi1,是候选插层细胞因子(ICFs),约有14个上调因子,包括Elf5,是候选主细胞因子(PCFs)。我们已经证实Elf5在主要细胞中特异性表达,并有助于关键的主要细胞特异性基因的表达,如Aqp2 (PMC5382981).
我们感兴趣的是了解这些因素中哪些足以将未成熟的输尿管芽细胞转化为成熟的主细胞或插层细胞。此外,我们有兴趣了解这些转录因子中哪些有助于上皮钠通道(ENaC)、水通道蛋白2和精氨酸-抗利尿激素受体2的表达,因为这些成分的突变有助于起源于主细胞的水和电解质稳态失调。
确定Notch在调节小管形态发生和与Alagille综合征相关的肾脏疾病中的作用
Notch信号缺陷与包括肾脏在内的一种多器官疾病有关,称为Alagille综合征(ALGS)。目前还没有针对ALGS患者的肾脏疾病的治疗方法,部分原因是缺乏对ALGS肾脏中发生改变的细胞和分子过程的了解。为了更好地理解ALGS相关的肾脏疾病,我们生成了具有Notch信号缺陷肾脏的小鼠,这些小鼠发育成小的多囊肾,与ALGS患者的情况类似。我们正在使用这些小鼠和细胞培养模型来了解ALGS多囊肾疾病的潜在原因,到目前为止,我们已经确定了Notch在调节细胞分裂方向中的作用。